大量研究提示，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低对动脉粥样硬化性心血管病同样危险。降低动脉粥样硬化性心血管病的危险，升高HDL-C水平可能是另一潜在治疗方向。HDL-C代谢的多个调节步骤是新药开发中较有吸引力的靶位点，同时如何改善HDL-C的功能也是药物研究所关注的。

一、升高HDL-C的常见药物

⑴烟酸类降脂药  烟酸为是目前最有效的升高HDL-C的药物，可以使HDL-C升高15％-35％。

⑵贝特类降脂药  贝特类药物是人工合成的PPARs激活物。近来有报道利用PPARa和LXRa激动剂联合作用，既有增强降低LDL-C、升高HDL-C作用，又可以减少由LXR激动剂单独作用引起的甘油三脂升高的不利效应。

二、升高HDL-C的新靶点

⑴针对载脂蛋白AⅠ（ApoA Ⅰ）的治疗方法

 ApoA Ⅰ是HDL中的主要蛋白，也是冠心病独立的危险因素。研究表明，通过转基因使ApoA Ⅰ过度表达，或通过静脉内输注ApoA Ⅰ可以显著延缓、甚至逆转动物动脉斑块的进展。通过静脉输入ApoA Ⅰ Milano 及磷脂混合物，6周（而不是数月）后使动脉粥样硬化斑块减少4.2%，使pre-?1 HDL升高、改善HDL-C介导的胆固醇外流、改善胆固醇逆转运。但其有待于从动物试验转变到临床试验。

⑵加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施－PPARγ激动剂

噻唑烷二酮作为PPARγ激动剂虽然仅使血浆HDL-C水平升高3%~5％，但其作为胰岛素增敏剂对于因胰岛素抵抗而导致的动脉粥样硬化，是非常重要的。在体内PPARγ激动剂能防止动脉硬化症，但却不能上调ABCA1，而其诱导巨噬细胞ABCG1和胆固醇流出到HDL，是此类药物提升HDL-C水平的主要机制。但PPARγ激动剂有致水肿、体重增加、白细胞减少和贫血副作用，因此临床应用时需注意。

⑶加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施－LXR 激动剂

合成的核肝X受体(LXR)激动剂上调巨噬细胞ABCA1 和ABCG1表达，并增加离体的胆固醇流出到ApoA Ⅰ和成熟的HDL。近期有研究显示LXR在小鼠体内能增加巨噬细胞胆固醇的逆转运，LXR激动剂已经被证实能够减轻鼠的动脉粥样硬化程度。

⑷改变HDL 与ApoA Ⅰ代谢的治疗方法－CETP抑制剂

CETP抑制剂-Torcetrapib，其单独用药可升高HDL-C达91%，与阿托伐他汀联合使用2年HDL-C水平升高61%，LDL-C水平降低20%，但冠脉斑块的体积变化两组无显著差异；中期分析结果表明联合治疗组死亡率较阿托伐他汀组多，且心肌梗死、心绞痛、血管重建术和心衰的发病危险均高于阿托伐他汀单药组。另一个CETP抑制剂——anacetrapib具有剂量依赖性的调脂作用。HDL-C最高升幅为129%，LDL-C最高降幅为38%。在健康人群中的研究显示，150 mg anacetrapib并未使血压升高，初步证实CETP缺乏与高血压之间无必然联系。但其安全性认证尚需醛固酮合成、肾上腺皮质激素基因编码表达的相关数据。另外一种CETP抑制剂JTT-705也在进行临床试验。研究发现其治疗4周后，CETP活性降低37％，HDL-C升高34％。

三、改善HDL-C的功能

HDL-C有“好”“坏”之分，“好”HDL是正常、具有抗炎作用的HDL-C，能促进胆固醇逆转运，减少单核细胞趋化蛋白(MCP-1)生成。“坏”HDL是受损、具有促炎症作用的HDL-C，其促进胆固醇逆转运的能力减弱，抗炎和抗氧化活性降低，并且会促进MCP-1和黏附分子表达。ApoA Ⅰ作为HDL-C主要组成蛋白，在RCT中起了很大作用。病理状态下“好”HDL-C变为“坏”HDL-C主要是由于其核心成分发生了变化。

Apo A I Milano是一种ApoA I的基因突变，虽然血浆HDL-C水平低，却可延长寿命，抑制动脉粥样硬化发生。在一项小样本临床试验中，每周输注重组ApoA I Milano磷脂复合物共5周，经IVUS证实，冠脉粥样硬化斑块的体积较基线时明显缩小。这种输注并未提高体内HDL-C水平，其可能机制是通过促进胆固醇逆向转运或增强HDL的功能，ApoA I Milano比野生型ApoA I具有更强的抗氧化能力。

一种口服ApoA I 模拟肽(D-4F)正在临床研究中。动物试验表明，D-4F可使动脉粥样硬化斑块显著缩小，但无升高HDL-C的作用。一些资料亦显示，D-4F主要作用可能是提高HDL-C的抗炎功能。另有报道称，D-4F也可促进小鼠体内巨噬细胞的胆固醇逆向转运。