可能很多人都不知道，爱因斯坦、李四光、海曼（美国排球名将）等这些耳熟能详的名人都得过一种非常凶险的疾病——“主动脉夹层”。

 

 

　　主动脉夹层/瘤（AAD）是一种相对少见但极为严重的疾病。它看上去“文质彬彬”，但其实发病迅猛，进展迅速，死亡率极高，被医学界冠以“旋风杀手”的名称，被形容为“医生披星戴月，患者血流成河，家属人财两空”场面的制造者。

 

　　正常的动脉血管就像汽车轮胎一样由三层结构（内膜、中膜和外膜）组成。而主动脉夹层/瘤是血管内膜局部的撕裂，同时由于动脉血的强有力的冲击，使得血管的内膜逐步剥离、潜行扩展，在动脉内形成假腔，随着时间的推移，这种潜行扩展逐步向前推进，最后导致血管破裂。

 

 

　　如果不及时进行手术干预，主动脉夹层/瘤的致死率可达80%以上，极为凶险。患者常以剧烈胸痛为首发症状来急诊科就诊，是胸痛中心重点关注的高危病种之一。

 

　　目前对于主动脉夹层/瘤的治疗手段极其缺乏，主要依赖于手术治疗，缺乏有效的药物防治手段。因而，寻找有针对性的防治靶点一直是医学界关注的重大课题。

 

　　近期，中国山东大学齐鲁医院急诊科胸痛中心陈玉国和徐峰教授团队发表在《欧洲心脏杂志》上的一项前瞻性的病例-对照研究[1]表明，ALDH2基因Glu504Lys点突变与主动脉夹层/瘤发生率呈明显负相关。

 

 

　　何谓乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因？长期专注于ALDH2研究的陈玉国教授从基因的角度进行了解读，他表示，人体把酒精代谢掉要分两步走，即“变身”和“解毒”，如果体内的ALDH2的活性不好，代谢能力减弱，乙醛就会在体内堆积，出现酒后脸红的现象。因此，ALDH2又被称为饮酒脸红基因。

 

　　研究团队在广东开展的另一项独立的病例-对照研究也验证了这一发现；多种动物实验的研究结果也表明，抑制ALDH2活性可显著降低主动脉夹层/瘤的发生率。

 

　　这两项独立的病例对照研究共纳入中国山东省和广东省的307例主动脉夹层/瘤患者和399名健康对照者。数据显示（表），在调整包括高血压、年龄、性别、吸烟、冠心病、高脂血症等常规风险因素后，与野生型（GG）相比，突变型（GA/AA）受试者主动脉夹层/瘤的发生风险显著减少50%（中国山东组：OR=0.496， 95% CI：0.256~0.958，P=0.037；中国广东组：OR= 0.565， 95% CI=0.346~0.919; P= 0.025）。其他的健康受试者的ALDH2基因型频率表现出与Hardy-Weinberg平衡定律一致的分布（P>0.05）。这些结果显示，ALDH2 Glu504Lys多态性与主动脉夹层/瘤患病率负相关。

 

表. 两项独立病例对照研究中ALDH2 Glu504Lys多态性与主动脉夹层/瘤患病率的关系

 

　　采用富马酸3-氨基丙腈（BAPN）和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的主动脉夹层/瘤动物模型，发现抑制ALDH2的作用可延缓主动脉夹层/瘤的发生。

 

　　研究者利用高通量RNA测序与生物信息学等研究手段，进一步发现，miR-31-5p是ALDH2调控主动脉夹层/瘤的重要媒介：ALDH2突变后，miR-31-5p表达下调，升高平滑肌细胞中myocardin的表达，有助于维持平滑肌细胞正常的收缩表型，减少主动脉夹层/瘤的发生（图）。

 

图. ALDH2突变减少主动脉夹层/瘤发生的可能机制

 

　　这一研究成果具有重要的科学和临床意义，它首次描述了ALDH2与主动脉夹层/瘤的关系，并确定ALDH2及下游miR-31-5p可作为主动脉夹层/瘤的全新防治靶点，为主动脉夹层/瘤的相关药物开发提供了重要科学思路。

 

　　此外，该项研究进一步扩展了ALDH2在心血管系统中的作用，证实ALDH2基因突变除了导致冠心病和消化系统疾病的发病率升高，以及冠心病急救药物硝酸甘油耐药，同时还能对主动脉夹层/瘤起到一定的保护作用，为30%~50%亚洲人群（即8%世界人口），超过5亿人，携带ALDH2基因突变数千年这一现象提供了可能的理论解释。

 

　　同时，该研究表明组织特异性地调控ALDH2及其下游通路，是下一步急危重心血管疾病防治药物开发的重要方向，能够最大限度地提高心血管疾病患者的健康效益。

 

　　这也是该团队近期继在该领域知名期刊ATVB发表“乙醛脱氢酶2 对低氧性肺动脉高压的影响及其机制（Aldehyde Dehydrogenase 2 Protects Against Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension）”论文[2]之后，再次在ALDH2与急危重心血管疾病防治方向发表的又一篇研究长文，该论文的发表标志着中国急诊医学团队在急危重心血管疾病防治领域的研究逐步跻身国际先进行列。

 

　　参考文献：

 

　　1. Kehui Yang， et al. Prevention of aortic dissection and aneurysm via an ALDH2-mediated switch in vascular smooth muscle cell phenotype. European Heart Journal (2020) 0，1–12. doi:10.1093/eurheartj/ehaa352.

 

　　2. Yu Zhao， et al. ALDH2 (Aldehyde Dehydrogenase 2) Protects Against Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019 Nov;39(11):2303-2319.