导语：心力衰竭（心衰）是临床上最具治疗挑战的心血管疾病之一，其中左室射血分数轻度降低和射血分数保留型心衰（LVEF>40%）的人群尤其难治，药物选择极其有限且疗效欠佳，其相关研究进展也就格外引人注目。新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮的既往研究，验证了其能够为2型糖尿病（T2D）相关慢性肾脏病（CKD）人群带来心血管和肾脏双重获益，并可显著降低这类患者新发心衰及心衰住院的风险。非奈利酮正在进行的临床Ⅲ期FINEARTS-HF研究则旨在评估其在LVEF≥40%心衰人群中的疗效和安全性。刚刚结束的2023年欧洲心脏病学会心力衰竭协会年会（ESC-HFA）上公布了FINEARTS-HF研究设计及基线特征。让我们跟随西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授的专业解析，一睹为快！
袁祖贻 教授
教授，主任医师，博士生导师，心血管病学博士，日本京都大学博士后。国家杰出青年基金获得者。现任西安交通大学第一附属医院心血管病医院院长。
主要学术任职：中华医学会心血管病学分会常委兼动脉粥样硬化与冠心病学组组长，中国医师协会心血管内科医师分会副会长兼指南与共识工作组组长，中国老年医学会心血管病分会副主任委员，国际动脉粥样学会（IAS）中国分会副主席，陕西省医学会心血管病分会主任委员，中国胸痛中心联盟副主席/陕西省胸痛中心联盟主席，陕西省心血管专科医师联盟主席。《中国动脉粥样硬化杂志》《中国分子心脏病学杂志》《中国介入心脏病学杂志》副主编。
主要从事动脉粥样硬化发生与发展机制研究、以及冠心病发病的基础与临床研究，先后承担国家“973”项目、国科金重点与杰青项目、科技部重点研发项目、科技部重大慢病管理项目等，在国际顶级刊物包括Nature Medicine、Circulation、JACC、Cir Res、Euro Heart J、AJRCC等发表论文200余篇，获卫生部有突出贡献专家称号，享受国务院政府津贴。
射血分数轻度降低和射血分数保留型心衰治疗存在巨大未满足需求
01、HFpEF+HFmrEF人群占比心衰大多数，但缺乏有效治疗手段
心衰是各种心脏疾病的严重和终末阶段，也是最重要的心血管疾病之一，具有患病率高、住院率高、病死率高等特点。基于LVEF，心衰可分为射血分数降低的心衰（HFrEF，LVEF≤40%）、射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF，LVEF 41%~49%）以及射血分数保留的心衰（HFpEF，LVEF≥50%）。
调查显示，我国心衰疾病负担沉重，现有25岁以上心衰患者约1210万[1]，死亡率和住院率居高不下。中国心衰中心数据库研究REPRESENT-HF超8万例真实数据揭示，LVEF>40%人群（包括HFpEF和HFmrEF）在心衰患者中占大多数（64%）[2]。然而，这部分心衰人群可用来改善心血管结局的药物治疗非常有限，临床仍存在巨大的治疗需求未被满足。
02、传统甾体类MRA对HFpEF+HFmrEF人群疗效有限，新型非甾体类MRA开启探索之路
从“金三角”到“新四联”，传统甾体类MRA一直是HFrEF管理的基石药物之一，但其在HFpEF和HFmrEF人群的探索较少，且未取得明显进展。TOPCAT研究探索了螺内酯对LVEF≥45%人群的效果，结果显示螺内酯治疗并未显著降低主要终点事件（心血管死亡、心搏骤停或因心衰住院的复合终点）风险，仅在亚组分析中提示有降低因心衰住院风险的作用[3]。因此，目前中美心衰指南对螺内酯用于HFpEF和HFmrEF的推荐级别均较低（2b）[4，5]。
非奈利酮是新型非甾体类MRA，无论从分子结构、理化特性，还是药理学特点等方面，均与甾体类MRA有明显区别。非奈利酮可全面抑制由MR过度活化导致的炎症、纤维化、心脏重构和靶器官损伤，且对MR选择性更高、拮抗效力更强、性激素相关等不良反应更少。非奈利酮目前在中国获批的是T2D相关CKD适应症，可为这类患者带来心血管和肾脏的双重获益。既往非奈利酮在心衰领域也进行了相关探索，在Ⅱ期ARTS研究和Ⅱb期ARTS-HF研究中，对于HFrEF合并CKD人群，非奈利酮降低N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）的效果与螺内酯和依普利酮相当，且安全性更佳[6，7]。基于Ⅱ期研究探索的良好结果，并考虑到HFpEF领域未被满足的巨大需求及有限的治疗手段，非奈利酮的Ⅲ期FINEARTS-HF研究（NCT04435626）启动，主要评估其在LVEF≥40%心衰人群（HFpEF和HFmrEF）中的疗效和安全性。
2023 ESC-HFA：FINEARTS-HF研究设计及基线特征，非奈利酮挑战HFpEF进行时
ESC-HFA 2023会议上，美国哈佛医学院布莱根妇女医院Scott Solomon教授代表FINEARTS-HF研究指导委员会，口头报道了该研究的设计方案及基线特征[8]。
01、研究设计
FINEARTS-HF研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，旨在LVEF≥40%心衰人群中评估非奈利酮的有效性和安全性。研究共纳入6014例患者，以1:1比例随机分配至接受非奈利酮（10 mg、20 mg、40 mg）或安慰剂治疗（图1）。
主要入选标准：年龄≥40岁；诊断为心衰（NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级）；LVEF≥40%（其中LVEF≥60%者占比20%）；结构性心脏病（左房扩大或左室肥厚）；估算肾小球滤过率（eGFR）≥25 ml/min/1.73m2；血清钾≤5.0 mmol/L；窦性心律患者NT-proBNP≥300 pg/ml或BNP≥100 pg/ml，房颤患者NT-proBNP≥900 pg/ml或BNP≥300 pg/ml。
主要排除标准：eGFR<25 ml/min/1.73m2；血清钾>5.0 mmol/L；在随机化前30天使用MRA；在随机化前30天发生心肌梗死或行PCI治疗；心源性休克；有扩张型心肌病、围生期、化疗诱导或浸润性心肌病（如淀粉样变性）病史；收缩压≥160 mmHg。
主要研究终点：心血管死亡和总体心衰事件（包括首次或复发的因心衰住院或急诊就诊）。
次要研究终点：总体（首次或复发）心衰事件；12个月时NYHA心功能分级自基线的改善；第6、9和12个月时堪萨斯城心肌病问卷总症状评分（KCCQ-TSS）自基线的变化；肾脏复合终点；全因死亡。
图1. FINEARTS-HF研究设计、终点及纳入标准
02、患者基线特征
FINEARTS-HF研究于2020年7月~2023年1月招募患者，共纳入37个国家6014例LVEF≥40%的有症状心衰患者（NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级），eGFR≥25 ml/min/1.73m2。其中，中国是纳入患者数量最多的国家（428例）。
患者基线特征如图2所示。基线时，患者平均年龄72岁，绝大多数（99%）患者NYHA心功能分级为Ⅱ~Ⅲ级，平均KCCQ-TSS评分67分，平均LVEF 53%，中位NT-proBNP 1502 ng/L，平均eGFR 62 ml/min/1.73m2，52%患者eGFR≥60 ml/min/1.73m2，60%患者曾因心衰住院。在既往病史方面，41%有糖尿病，55%有房扑/房颤，89%合并高血压，26%曾发生心肌梗死，14%有卒中史。在背景用药方面，85%应用β受体阻滞剂，36%使用ACEI，44%使用ARB，9%使用ARNI，33%使用钙通道阻滞剂，14%使用SGLT2i。
图2. FINEARTS-HF研究基线特征
从基线LVEF特征来看，LVEF<50%、50%≤LVEF<60%、LVEF≥60%的患者分别占比36%、44%和19%。各个LVEF亚组几乎所有患者均使用袢利尿剂，LVEF<50%亚组使用β受体阻滞剂、ACEI/ARB、ARNI以及SGLT2i的比例均较高（图3）。
图3. 基线各个LVEF亚组的背景用药情况
从基线患者病情来看，超50%患者在入组前3个月内发生过心衰加重事件。20%患者在心衰加重事件发生7日内入组，其中因心衰住院事件占53%、心衰急诊占8%、心衰门诊占39%；34%患者在心衰加重事件发生7日~3个月内入组；46%患者在心衰加重事件发生3个月之后入组或入组前没有发生心衰加重事件（图4）。入组前3个月内发生过心衰加重事件的患者，其LVEF更低、NYHA心功能分级更差，且NT-proBNP水平更高（均P<0.001，图5）。
图4. 超50%患者在心衰加重事件发生3个月内入组
图5. 入组患者基于不同心衰加重事件时间的基线特征
与其他在HFmrEF/HFpEF中的研究相比，FINEARTS-HF研究入组患者的基线NT-proBNP水平更高（图6）。FINEARTS-HF研究患者基线使用利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI/ARB、ARNI的比例均较高（图7）。
图6. FINEARTS-HF研究vs.其他HFmrEF/HFpEF研究的基线特征
图7. FINEARTS-HF研究vs.其他HFmrEF/HFpEF研究的基础用药情况
03、FINEARTS-HF研究设计及基线特征总结
在报告最后，Scott Solomon教授总结道，FINEARTS-HF研究纳入的是广泛的HFpEF和HFmrEF患者，且是目前所有探索HFmrEF/HFpEF研究中纳入住院或近期住院患者比例最高的研究。这也是非甾体类MRA第一次在HFmrEF/HFpEF患者中探索其疗效和安全性的研究。
专家结语：非奈利酮在心衰领域的表现令人期待
既往发表的Ⅱ期研究（ARTS、ARTS-HF）和Ⅲ期临床研究（FIDELIO、FIGARO、FIDELITY）均显示，非奈利酮在心衰领域具有巨大的治疗潜力。其中，在FIGARO研究纳入的T2D相关CKD患者中，有7.8%（571/7352例）基线伴心衰（排除了NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级的HFrEF），即这些心衰患者为HFpEF/HFmrEF或NYHA心功能Ⅰ级的HFrEF患者。此研究预设的心衰二次分析显示，非奈利酮相比安慰剂可显著降低基线无心衰病史患者新发心衰风险达32%，显著降低总人群的心衰住院风险达30%，降低心血管死亡和总心衰住院风险达21%[9]。
综合非奈利酮独特的药理学优势及其在Ⅱ/Ⅲ期临床研究中表现出的心衰获益，我们对其在LVEF≥40%心衰人群中改善结局的结果充满信心。FINEARTS-HF研究有望为HFpEF的治疗带来全新希望和选择，成为MRA在心衰领域的重要里程碑研究，让我们共同期待结果！
参考文献
1. Wang H， et al. Circ Heart Fail. 2021; 14(10): e008406.
2. REPRESENT-HF study. Data on file.
3. Pitt B， et al. N Engl J Med. 2014; 370(15): 1383-1392.
4. Heidenreich PA， et al. Circulation. 2022; 145(18): e895-e1032.
5. 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组， 等. 中华心血管病杂志. 2018; 46(10): 760-789.
6. Pitt B， et al. Eur Heart J. 2013; 34(31): 2453?2463.