编者按：免疫检查点抑制剂治疗（简称“免疫治疗”）被喻为癌症治疗困境的破局者，免疫治疗虽好，但其引起的毒性反应却不容忽视，尤其是一些致死性不良反应，例如免疫治疗导致的免疫性心肌炎，发生率仅有0.27%~1.14%，死亡率却近50%！正在召开的2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2021），夏里特医学院本杰明富兰克林校区Bettina Heidecker医生在专题研讨会上演讲“免疫治疗和心脏：哪里会出错？”《国际循环》特邀采访Heidecker医生，分享她的经验。

 

　　《国际循环》：近年来，肿瘤心脏病学已经成为一门新兴交叉学科。从相关研究结果来看，常见恶性肿瘤患者中心血管疾病的患病情况如何？

 

　　Heidecker教授：实际上这是一个很重要的话题。心血管疾病在任何类型的恶性肿瘤患者中都很常见，而且心血管疾病与癌症患者的死亡率相关。我们发现，大约13%的癌症患者至少有一种心血管风险因素，5%患有心血管疾病。同时增加死亡风险，例如，心力衰竭的风险比大约是1.8，心肌梗死的风险比大约是1.5，此外还有其他的危险因素，如心房颤动等。正因如此，心脏病学已经成为肿瘤学的相关部分。

 

　　实际上，我们对于如何治疗心血管疾病的想法也发生了一些变化，即使是晚期癌症患者。过去我们没有那么积极地去治疗，但由于心血管疾病常常是死亡的原因，所以现在的趋势是更积极地治疗这些病人，即便需要安放埋藏式心律转复除颤器（ICD）。如今ICD植入的门槛越来越低，机械循环支持的门槛也越来越低。

 

　　《国际循环》： 肿瘤患者心血管疾病患病率高的潜在机制有哪些？

 

　　Heidecker教授：心肌炎患者的检查点抑制剂是一个非常受关注的话题，我们现在已经很好地理解了它的机制。免疫检查点抑制剂能够对免疫系统造成双重抑制，因此免疫系统变得非常有“攻击性”，同时攻击细胞组织，以致病人患心肌炎。但是癌症本身还有其他影响。

 

　　有很多关于癌症本身如何对心脏造成损害的研究。我们在临床总是能观察到。曾经有一个病例，一位肾细胞癌患者，他的射血分数是15%。起初，外科医生推迟了手术，因为我们都认为手术带来的风险大于潜在的获益，我们非常担心病人会在手术中死亡。最终，根据病人的意愿，也因为没有更好的选择，我们冒着风险做了手术。但事实上，手术后，病人的射血分数改善到45%——即在肿瘤切除后，射血分数翻了一倍！不仅仅是这一个病例，有明确的、大量的证据表明，肿瘤本身会对心脏造成损害。

 

　　当然治疗也存在副作用。众所周知，辐射会导致冠状动脉疾病，如肺纤维化，肺动脉高压，右心衰等。辐射会导致缩窄性心包炎；癌症引起的恶病质可导致心力衰竭；肿瘤的细胞因子可能对心脏有害；当然还有阿霉素等已知具有直接心脏毒性的药物。我们经常能在这些病人身上观察到心律失常，可能就是由于放疗和化疗产生的毒素引起的心脏重塑。

 

　　《国际循环》：免疫治疗已成为肿瘤治疗的重要手段，但同时需要高度重视免疫相关毒性，其中心脏毒性最为复杂棘手。如何更好的监测和管理免疫不良反应，能否请您分享一下经验？

 

　　Heidecker教授：当免疫检查点抑制剂引起的心肌炎开始引起大家关注时，我和我的同事Karina Brüstle在2017年就在Oncotarget发表了一篇社论（Checkpoint inhibitor induced cardiotoxicity: managing the drawbacks of our newest agents against cancer），讲述了关于我们如何建议病人接受免疫检查点抑制剂诱导治疗的算法，以及免疫检查点抑制剂治疗应该遵循的原则。

 

　　我们建议，在基线评估时做心电图和超声心动图检查——最好做应变分析，因为在检测功能障碍方面，这比仅仅得到射血分数和肌钙蛋白更敏感，然后每2到3周重复一次。如果看到肌钙蛋白上升的迹象，那么就需要评估病人是否患有心肌炎。还有一种方法是核磁共振成像（MRI）。如果你怀疑免疫检查点抑制剂引起了心肌炎，应该做一个活检。

 

　　有一个加州大学洛杉矶分校刚刚发表的案例报告发现了心力衰竭，我也在ESMO的讲课中提及了，表明活检比MRI更敏感，心肌炎则是在活检已经呈阳性后才出现。为了管理免疫不良反应，我们建议，根据基于当前病例报告和病例系列的算法，使用类固醇。这仍然是当前主要的治疗方法，也符合美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国心脏协会（AHA）的指导方针。

 

　　《国际循环》：您认为，对于肿瘤患者我们应从哪些方面着手做好心血管疾病的一级预防？

 

　　Heidecker教授：如果病人接受了可能有心脏毒性的治疗，他们一定要事先看心脏病专家。这也是欧洲心脏病学会（ESC）新指南中明确提出的建议。患者应该做超声心动图检查，最好再做一次应变分析。如果有任何心肌病的迹象，即使射血分数还没有降低，我建议给予β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），如果病人要进行有心脏毒性的化疗，至少应该低剂量，然后每三个月随访一次，如果射血分数下降或顺应性下降，应和肿瘤学专家一起观察是否需要减少化疗。