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非缺血性心力衰竭患者,仍保留明显的心脏代谢灵活性

作者:国际循环网   日期:2023/6/15 15:04:57

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衰竭的心脏传统上被描述为代谢失灵和缺氧,导致能量不足和收缩功能障碍。目前的代谢调节剂疗法旨在通过增加三磷酸腺苷(ATP)产生的氧效率增加葡萄糖氧化,结果不一。Circulation杂志最新发表的一项研究发现,非缺血性心力衰竭患者,仍保留显著的心脏代谢灵活性。这一发现对于目前心力衰竭代谢疗法的基本原理提出挑战,提示促进脂肪酸氧化的策略可能成为未来疗法的基础。

 

研究方法

 

研究纳入20名非缺血性心力衰竭患者和10名健康受试者进行静脉输注,目的是控制心脏代谢底物的供应。20例射血分数降低(HFrEF)的非缺血性心力衰竭患者[左室射血分数(LVEF)34.9±9.1],分别接受胰岛素+葡萄糖输注(I+G)或脂肪乳剂输注。使用无创心脏磁共振(CMR)和磷-31磁共振波谱(31P-MRS)测量收缩力、磷酸肌酸(PCr)/ATP比值(PCr/ATP)和肌酸激酶(CK)通量。招募另外9名志愿者(其中5名接受CMR/31P-MRS协议),计划植入心脏再同步治疗起搏器,在植入器械时进一步测量心脏氧和底物的使用以及左室功能。入组标准为症状性心力衰竭,超声心动图或CMR定义的LVEF<40%。排除缺血是HFrEF主要原因的心力衰竭患者、有左室功能障碍或其他心脏疾病诊断的健康人。

 

研究结果

 

健康受试者中,与I+G输注相比,脂肪乳剂引起循环中非酯化脂肪酸升高(3.06±0.65 vs. 0.13±0.1 mmol/L;P<0.0001),并伴有较高的LVEF(63±3.4 vs. 58.1±3.8;P=0.001)。PCr/ATP比值无显著差异(1.98±0.34 vs 2.05±0.3;P=0.57),但CK一级速率常数升高(0.34±0.13 vs. 0.21±0.09/s;P=0.02),有CK通量增加的趋势(3.45±1.48 vs. 2.37±0.93 µmol/g/s;P=0.05)。

 

心力衰竭受试者中,基线数据见表1。当比较有创性和无创性HFrEF队列时,任何基线测量均无显著差异。纽约心功能中位分级II级,两组中位基线射血分数为35%。所有患者均接受最大耐受剂量的目标导向药物治疗。

表1. 无创和有创队列基线数据

当脂肪乳剂输注增加左主干动脉长链脂肪酸(LCFA)供应时(图1A和3E),心肌LCFA摄取更高,葡萄糖摄取比I+G输注期间低2倍以上(均P<0.05,图1C)。静息时,心脏摄取与两种LCFA的动脉供应相关(r=0.74,P<0.001,图1D)和葡萄糖(r=0.43,P=0.06)。胰岛素仅在I+G输注期间被心脏吸收(图1E)。此外,动静脉样本的代谢组学分析显示,长链脂肪酰基肉碱仅在脂肪乳剂输注期间由心脏产生(图1F;P<0.01)。此外,跨心脏呼吸商(RQ)在脂肪乳剂输注期间显著低于I+G输注期间(0.78±0.2 vs. 1.0±0.3;P<0.01),显示出氧化底物的变化(图1G)。

图1.对底物供应改变期间心脏底物灵活性的评估

当工作负荷改变时,衰竭的心脏也显示出明显的底物代谢灵活性。在I+G输注和AAI起搏期间(100 bpm,图2A),增加的工作负荷(图2A)与LCFA摄取增加70%(P=0.05,图2B)和脂肪酸氧化(FAO)增加(RQ从1.0±0.3减少到0.81±0.3;P<0.01,图2C)相关,尽管供应量没有变化、且LCFA通量很低(图2D)。在脂肪乳剂输注期间,AAI起搏再次增加工作负荷(图2E),但未显著改变底物供应或使用(图2F~2H)。然而,有进一步增加酮摄取的趋势(74%;P=0.12)。总之,这表明在动脉底物供应和心脏工作负荷的变化过程中,代偿性非缺血性心力衰竭伴重度左室收缩功能障碍的患者,保持底物代谢的灵活性。

图2.胰岛素+葡萄糖输注和脂肪乳剂增加负荷时心脏底物灵活性的评估

与I+G相比,脂肪乳剂输注与心肌PCr/ATP比值增加相关(1.86±0.25 vs. 2.01±0.33;P=0.016,图3A和3B)。结合CK kf的数值增加(3%;图3C),心肌ATP输送的绝对值较高,但无统计学意义(P=0.25,图3D)。心肌PCr/ATP比值与输注期间的静脉底物浓度(图3E和3F)和心输出量(图3G)相关。CK流量与静息心率压力乘积相关(r=0.67,P<0.001,图3G)。

图3.静息时心肌能量学的评估

与I+G输注相比(未观察到LVEF变化),脂肪乳剂输注导致无创CMR (LVEF增加6.3%;所有P<0.05,图4A~4F)和有创性测量[LVDP 8 mmHg;P<0.05,压力变化/时间变化(dp/dt)+6%;P=0.08,图4H和4I]均显示左室收缩功能增加。静息时,输注脂肪乳剂后舒张功能也有改善(P<0.05,图4J和4K)。这些收缩和舒张功能的改善并没有改变左心室舒张末压(P=0.27,图4L)或收缩压(基线,125±17;I+G,119±20;脂肪乳剂,122±20 mmHg;P=0.27)。在应力下可以看到类似的模式(图5A~5L)。在脂肪乳剂和AAI起搏期间,记录到较大的LVDP(10 mmHg;P=0.04,图5I)和+dp/dt(P=0.06;图5J)。与I+G输注相比,负荷舒张功能也得到改善(dp/dt;P<0.01,图5K),同样没有LV舒张末期压力的差异(图5L)。这表明,至少在短期内,促进FAO改善收缩功能。

图4.静息时底物操纵和心室功能
图5.应力期间的底物操纵和心室功能

研究结论

研究结果表明,即使在射血分数降低、收缩功能严重受损的非缺血性心力衰竭患者中,仍保留显著心脏代谢灵活性,包括改变底物使用以匹配动脉供应和工作负荷变化的能力。LCFA摄取和氧化的增加与心肌能量学和收缩性的改善相关。研究发现挑战了现有心力衰竭代谢疗法的基本原理,并表明促进脂肪酸氧化的策略可能成为未来疗法的基础。

参考文献

William D Watson, Peregrine G Green, Andrew J M Lewis et al.Retained Metabolic Flexibility of the Failing Human Heart. PMID: 37199155 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062166

版面编辑:张冉  责任编辑:任琳琳


心力衰竭

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