马颖¹，牛颖¹，王志禄²

　　1. 兰州大学第一临床医学院

　　2. 兰州大学第一医院心血管内科

 

　　心力衰竭是指由于心脏的结构或功能异常而引起的心室收缩或舒张功能受损，从而导致一系列病理生理变化的临床综合征。按照射血分数可以分为左心室射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）、射血分数中间值的心力衰竭和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF)。它是一个主要的全球公共卫生问题，影响到全世界约2600万人。其中，亚洲的流行率估计为1%~5%，欧洲和北美约为1%~2%。自20世纪以来，虽然HFrEF患者的治疗理念已经从改善心肌收缩、利尿和血管扩张发展到抑制神经内分泌系统和逆转心室重塑，但HFrEF仍面临相当大的死亡和反复住院风险。

 

　　心力衰竭药物治疗发展历程

 

　　1987年，CONSENSUS试验证实血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可以降低心力衰竭患者27%的死亡率1，为心力衰竭的神经内分泌抑制治疗奠定了基础。20世纪90年代之后，US-Carvedilol试验，CIBIS-Ⅱ试验，MERIT-HF试验和COPERNICUS试验相继又证明了β受体阻滞剂在心力衰竭患者中的治疗益处2。ACEI、β受体阻滞剂与醛固酮受体拮抗剂共同构成了心力衰竭药物治疗的“金三角”。2014年，PARADIGM-HF试验表明沙库巴曲缬沙坦在降低心血管原因死亡或心力衰竭住院风险方面优于ACEI3。尽管新型药物不断发展，恶化性HFrEF患者的临床死亡率仍然很高，这就需要为心力衰竭患者的治疗找到新策略。

 

　　另辟蹊径：新思路的出现

 

　　令人兴奋的是维利西呱（Vericiguat）的出现，这是一种新型的口服可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，其打破了HFrEF患者先前的治疗理念，主要针对一氧化氮-可溶性鸟苷环化酶-环磷酸鸟苷通路的调控，直接促进环磷酸鸟苷的生产，获得心力衰竭治疗的临床效益。

 

　　2015年，SOCRATES-REDUCED试验表明维利西呱对N末端B型钠尿肽（NT-proBNP）的减少无统计学意义，两者之间是否存在剂量-反应关系需要进一步研究4。最近ACC公布的VICTORIA研究，结果证实了维利西呱对HFrEF患者的安全性和有效性。该试验是一个随机、双盲、安慰剂对照试验，试验组和对照组的基线特征匹配良好，且患者有更好的依从性。试验纳入了5050例心功能II-IV级、射血分数值小于45%的心力衰竭患者，随机分入维利西呱组（10 mg，1次/日，n=2526）和安慰剂组（n=2524）。试验仅随访了10.8个月即提前结束，原因是预期事件发生过早出现。维利西呱组主要复合终点事件（心血管死亡或首次因心力衰竭入院的终点）发生率（35.5%）低于安慰剂组（38.5%）(HR=0.90，95%CI，0.82~0.98，P=0.02）。同时，维利西呱组次要终点事件（全因死亡或首次心衰入院）发生率（37.9%）也低于安慰剂组（40.9%）（HR=0.90，95%CI：0.83~0.98，P=0.02）5（图1）。

 

图1. 维利西呱与安慰剂治疗HFrEF患者主要终点与次要终点的比较

 

　　与PARADIGM-HF试验和DAPA-HF试验相比，本试验中的人群风险更高，甚至32%的患者有植入式心脏复律除颤器、双心室起搏器或以上两种装置（表1）。此外，大多数患者接受了更充分的基础治疗。因此，维利西呱挑战的是更高危的人群，为恶化性HFrEF患者的治疗提供了新的思路和方向。

 

表1. 3项临床试验纳入人群的情况对比

 

　　思考：现在与未来

 

　　基于VICTORIA试验，我们的不足之处是什么？我们还可以在哪些方面继续进行探索？首先，从亚组分析来看，与安慰剂相比，年龄≥75岁（HR=1.04；95%CI，0.88~1.21）或NT-proBNP四分位组（HR=1.16；95%CI：0.99~1.35）患者未取得临床效益5（图2），伴随着更多的合并症和药物耐受性差可能是造成这一结果的原因，具体原因有待进一步探讨。同时，维利西呱对于射血分数≥40%的患者无明显临床效益（HR=1.05，95%CI，0.81~1.36）5。因此，有必要思考维利西呱是否对HFpEF患者也有临床效益。其次，维利西呱与安慰剂在心血管死亡率方面差异无统计学意义（图1），可能是由于数据收集时间较短，影响了评价结果，具体原因需要进一步研究。

 

图2. VICTORIA试验亚组分析

 

　　最后，磷酸二酯酶抑制剂（如米力农或氨力农）通过减少环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）的降解而增加其浓度，从而扩张血管，增加心肌收缩力，虽然磷酸二酯酶抑制剂可以改善急性心力衰竭患者的症状，但不能改善患者的预后，甚至增加死亡率，这限制了它们在急性心力衰竭治疗中的应用。与磷酸二酯酶抑制剂相比，维利西呱通过与一氧化氮无关的结合位点直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶，增加cGMP浓度。磷酸二酯酶抑制剂与维利西呱均能提高cGMP浓度，但具有不同的临床效益，可能是后者存在其他机制抵消了其对心脏的副作用。未来调控cAMP和cGMP通路可能是心力衰竭治疗的新方向，维利西呱的其他机制也有待被进一步探索。

 

　　总之，维利西呱的作用机制将成为针对HFrEF治疗研究的重要方向。因此，未来的心力衰竭治疗药物有望发展为“四健将”。

 

　　参考文献：

 

　　1. The Consensus Trial Study Group. Effects of Enalapril on Mortality in Severe Congestive Heart Failure. N Engl J Med 1987; 316:1429-1435.

 

　　2. Jeffrey L. Anderson. Beta-Blockers. Cardiac Electrophysiology Review 2000; 4:300-307.

 

　　3. John J.V. McMurray， Milton Packer， Akshay S. Desai， et al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in heart failure (PARADIGM-HF). N Engl J Med 2014; 371:993-1004.

 

　　4. Mihai Gheorghiade， Stephen J. Greene， Javed Butler， et al. Effect of Vericiguat， a Soluble Guanylate Cyclase Stimulator， on natriuretic peptide levels in patients with worsening chronic heart failure and reduced ejection fraction: The SOCRATES-REDUCED Randomized Trial. JAMA. 2015;314(21):2251-2262.

 

　　5. Paul W. Armstrong， Burkert Pieske， Kevin J. Anstrom， et al. Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2020; published online Mar 28.DOI: 10.1056/NEJMoa1915928.