美国食品药品监督管理局(FDA)历来以严谨、公正的审核机制和前沿、创新的科学态度而闻名,一直引领着药品评价领域的技术和管理标准更新,其一举一动往往引发热议。近来,关于2016年FDA对氯吡格雷说明书的修改一事再次引发关注,以下是相关调查结果和所受启示。
1. 氯吡格雷FDA 2016年说明书1删去“降低全因死亡”的前提是并未限制氯吡格雷的使用时长
(1)氯吡格雷可降低ACS患者12个月心血管死亡风险及早期全因死亡风险1
● 2003年CURE研究显示,氯吡格雷加阿司匹林较单药阿司匹林可显著降低非ST段抬高急性冠状动脉综合征(ACS)患者12个月心血管死亡、心肌梗死、卒中风险(RR=0.80, 95% CI :0.72 ~0.90, P<0.001)。
● 2005年在中国45 852例急性心肌梗死(主要为STEMI)患者中开展的COMMIT研究证实,氯吡格雷和阿司匹林联合治疗较阿司匹林可显著降低患者28天(全因死亡、再发心肌梗死、卒中)复合终点相对风险9%(95% CI:3~14,9.2% vs. 10.1%,P=0.002),其中可降低全因死亡的相对风险达7%(95% CI:1~13,7.5% vs. 8.1%,P=0.029)。
(2)长期双联抗血小板(氯吡格雷加阿司匹林)暂无降低ACS患者全因死亡风险相关证据
为更准确指导氯吡格雷在ACS后12个月甚至更长疗程中的使用,2015年FDA发布了一项Meta分析2结果,对DAPT研究结果中关于“氯吡格雷长期治疗增加全因及癌症死亡风险”的片面描述进行了纠正。这篇纳入12个研究(涉及56 799例患者)的Meta分析发现,长期(12个月及以上)氯吡格雷加阿司匹林双联抗血小板治疗组全因死亡率为 6.7% 而对照组(6个月或以下双联抗血小板)为6.6%,二者并无显著差异 [MHRD (Mantel Haenszel Risk Difference) 0.04%,95%CI:-0.35%~0.44%]。
随后在2016年,FDA删除了氯吡格雷说明书中关于“降低NSTEMI患者心血管死亡”、“降低STEMI患者全因死亡”的描述。但正如FDA声明2所称,这一更改并不表示氯吡格雷长期治疗无全因死亡获益,仅提示暂无双联抗血小板(氯吡格雷加阿司匹林)长期治疗全因死亡获益方面的证据。
2015年FDA声明2
2. 氯吡格雷长期治疗(12个月以上)可降低既往心肌梗死、卒中患者再发风险及心血管死亡风险
1996年,CAPRIE研究3发现氯吡格雷单药较阿司匹林可显著降低心肌梗死、卒中及症状性周围动脉病患者3年血管性死亡、心肌梗死、卒中相对风险8.7% (95% CI:0.3~16.5,P=0.043)。
2007年发布的CHARISMA研究30个月随访结果4显示,氯吡格雷加阿司匹林较阿司匹林单药治疗可显著降低既往心肌梗死、卒中或症状性周围动脉病患者(9478例)的心血管死亡、心肌梗死、卒中发生风险(8.8% vs. 7.3%,P=0.01),且并未增加严重或致死性出血和颅内出血发生率。
3. 替格瑞洛 FDA 2016年说明书5“适应症”中也无“降低全因死亡”相关描述(因缺乏相关证据)
替格瑞洛FDA 2016年说明书新增的PEGASUS研究显示,替格瑞洛60 mg bid 治疗36个月虽较阿司匹林单药治疗降低PCI后ACS患者的心血管死亡和心肌梗死、卒中复合终点的风险,但并未显著降低心血管死亡(HR= 0.83,95%CI:0.68~1.01)或全因死亡(HR= 0.89,95%CI:0.76~1.04)风险。
2016年FDA替格瑞洛说明书PEGASUS研究结果5
总体而言,作为预防ACS患者动脉粥样硬化血栓事件的首个突破性药物,氯吡格雷短期或长期治疗均可降低ACS(尤其是STEMI)患者的心肌梗死、卒中及心血管死亡风险,且并不增加全因死亡率。而全因死亡率受多重因素影响,在目前医疗水平下,针对合并症较多的老年ACS人群,包括新型P2Y12抑制剂在内的抗血小板治疗暂未在全因死亡方面体现出长期获益。但随着疾病管理水平的全面进步和多种致死性疾病(如癌症等)治疗技术的日益更新,抗血小板治疗带来的长期全因死亡率下降终将实现。
参考文献:
1. PLAVIX® (clopidogrel bisulfate) FDA Label https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/020839s062s064lbl.pdf
2. https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM471586.pdf
3. CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-1339.
4. Bhatt DL, et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49:1982-1988.
5. BRILINTA® (ticagrelor) FDA Label:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/022433s020lbl.pdf