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温故知新 | 叶平:2017年血脂及动脉粥样硬化领域精彩纷呈

作者:国际循环网   日期:2018/1/11 10:30:39

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辞旧迎新谱新章,2017年已悄然过去,这一年心血管领域取得很多突破性的进展。温故而知新,本刊特邀中国人民解放军总医院叶平教授梳理2017年血脂及动脉粥样硬化领域亮点研究。

    编者按:辞旧迎新谱新章,2017年已悄然过去,这一年心血管领域取得很多突破性的进展。温故而知新,本刊特邀中国人民解放军总医院叶平教授梳理2017年血脂及动脉粥样硬化领域亮点研究。
 
 
 
    ——中国人民解放军总医院 叶平教授
 
    他汀问世20余年,研究充分显示他汀降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平可显著减少动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险,降低心血管死亡和全因死亡,并具有良好的安全性,成为防治ASCVD的基石治疗。2017年欧洲心脏病学会大会(ESC)关于STEMI指南再次强调LDL-C目标至少降低50%。 LCL-C目标值是否“LDL-C越低越好”或在LDL-C达标基础上干预多种致AS因素是近十年ASCVD防治领域大规模临床试验的焦点。2017年在血脂及动脉粥样硬化领域结果精彩纷呈,值得关注。
 
    一、PCSK9抑制剂再添新证
 
    研究显示,PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素9)抑制剂可显著降低LDL-C水平,已成为受到广泛关注的一类新型降脂药。既往多项临床研究已证实PCSK9单克隆抗体的强效降脂效果,但降脂同时能否减少心血管事件一直为众人所期待。2017年公布的一系列临床研究为PCSK9抑制剂增添新证据。
 
    FOURIER 研究
 
    2017 ACC公布的FOURIER研究是关于PCSK9抑制剂的第一项临床终点研究,同期发表于《新英格兰医学杂志》。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,在49个国家的1272个研究中心,共纳入LDL-C≥70 mg/dl或非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)≥100 mg/dl,且接受他汀治疗的稳定心血管病患者27 564例。患者按1:1的比例随机分入皮下注射evolocumab组(140 mg每两周一次或420 mg每月一次)和安慰剂组。主要终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定性心绞痛住院和血运重建。
 
    研究结果显示,在他汀基础上evolocumab组使LDL-C下降59%,且保持稳定的降胆固醇疗效;与安慰剂相比,evolocumab组减少主要终点事件15%(P<0.0001)。该研究显示evolocumab的心血管保护作用独立于基础他汀治疗强度、基线LDL-C水平以及心血管疾病类型。无论是安慰剂组还是evolocumab组,治疗后LDL-C水平越低,心血管终点事件发生率越低,降胆固醇治疗的临床获益来源于LDL-C降低的幅度和所达到的水平,而非依赖于降脂药物。与CTT荟萃分析结果对比显示,PCSK9抑制剂降LDL-C幅度与心血管保护作用的关系与他汀类药物几近完全一致。安全性方面未见肿瘤,糖尿病和认知功能等不良反应增加。
 
    FOURIER 研究的最大科学价值在于论证了降胆固醇是患者获益的根本机制,进一步夯实胆固醇理论。研究发现,将 LDL-C 降至很低水平(0.78 mmol/L)是安全的。研究结果为联合应用他汀和作用机制不同的降脂药物, LDL-C水平低一些更好提供了重要依据。据此,2017年ACC/AHA更新了非他汀类药物临床应用共识,进一步推荐他汀获益的四类人群,经强化他汀治疗LDL-C未达理想水平者可联合非他汀类药物,包括依折麦布和PCSK9单抗。而由于FOURIER研究随访期仅为26个月,PCSK9抑制剂的长期治疗安全性、可否持续获益及个体化差异等问题,仍需进一步研究证实。期待2018年ODYSSA研究的公布。
 
    ORION研究
 
    PCSK9单抗由于价格昂贵限制其广泛应用。基础研究发现,RNA干扰PCSK9基因表达可降低PCSK9蛋白水平,从而降低LDL-C水平。Inclisran是21-23双链寡核苷酸,能促进PCSK9的mRNA降解,从而显著减少肝脏PCSK9的合成。ESC 2017揭晓了ORION-1研究采用Inclisran的临床疗效和安全性。单次Inclisran 300 mg皮下注射后2个月、6个月及12个月分别降低LDL-C达50.9%、38.6%和19.0%;间隔3个月再次皮下注射Inclisran 300 mg后,5个月、6个月及12个月LDL-C分别降低55.5%、52.5%和31.4%。第1天、第60天、第270天及每6个月Inclisran 300 mg皮下注射可获得6个月内持续LDL-C降低幅度超过50%。安全性方面,总体不良事件谱及发生率在Inclisran组与安慰剂相同,无Inclisran相关死亡,亦未见肝功能指标升高,肌痛及磷酸肌酸激酶均无差异。ORION-1研究得出结论:Inclisran治疗一年的安全性良好。开始3个月2次皮下注射Inclisran 300 mg为最佳起始治疗剂量,此后每6个月皮下注射1次为有效维持治疗剂量。这个剂量方案可获得1年平均LDL-C降低46%,每6个月维持剂量平均降低LDL-C达51%。
 
    目前,一系列旨在验证Inclisran降胆固醇疗效的临床研究正在进行中,包括对纯合子家族性高胆固醇血症患者的ORION-5研究(n=68),对杂合子家族性高胆固醇血症患者的ORION-9研究(n=400)和对ASCVD及其等危症患者的ORION-11研究(n=3000)。Inclisran对高危ASCVD患者心血管转归影响的随机分组平行对照研究ORION-4(n=15 000)正在企划之中,值得期待。
 
    二、CETP抑制剂和CANTON研究值得探索
 
    HPS3/TIMI55-REVEAL研究
 
    ESC 2017公布了CETP抑制剂Anacetrapib研究:HPS3/TIMI55-REVEAL。REVEAL研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际大规模多中心临床试验,旨在评估阿托伐他汀有效剂量(欧美20或80 mg/d,中国10或20 mg/d)基础上加用CETP抑制剂anacetrapib(100 mg/d)的有效性和安全性。从欧美13个国家和中国入选30 449例闭塞性血管病患者,其中中国8629例(28%)患者被随机分配到Anacetrapib(100 mg/d)组(15 225例)或安慰剂对照组(15 224例)。研究主要终点为首次主要冠状动脉事件,即冠状动脉死亡、心肌梗死或冠状动脉血运重建的复合终点。中位随访时间为4.1年。
 
    研究结果表明,对于接受强化他汀治疗的ASCVD患者,Anacetrapib组平均HDL-C水平升高43 mg/dl(1.12 mmol/L,104%),非HDL-C水平降低17 mg/dl(0.44 mmol/L,-18%)。主要终点事件发生率降低9%。两组间在死亡、癌症及其他严重不良事件发生率无显著差异。Anacetrapib组有较低的新发糖尿病风险;血压水平稍高(收缩压0.7 mm Hg,舒张压0.3 mm Hg),但高血压所致不良事件未见明显差异。
 
    REVEAL研究表明CETP抑制剂Anacetrapib具有一定的心血管保护作用,在足量他汀治疗获得LDL-C达标管理的基础上,能进一步降低主要冠状动脉事件。其心血管保护作用可能主要来源于降低non-HDL-C(ApoB)水平,升高HDL-C的临床意义仍不明确。REVEAL研究结果使医学科学家和临床医生对血脂代谢及其与心血管疾病的关系有更深入的理解,同时也为今后的研究提供了思路和线索。临床实践中,仍应坚持以LDL-C为首要治疗靶点,他汀类为降脂治疗的基石,降低LDL-C达标并长期维持达标管理,依然是临床抗ASCVD治疗的核心原则。当他汀不能耐受或他汀单药治疗LDL-C水平不能达标时,可考虑他汀联合依折麦布、PCSK9抑制剂或CETP抑制剂Anacetrapib。
 
    CANTOS 研究
 
    基础研究显示,炎性细胞和相关信号通路的激活促进粥样斑块形成,加重斑块不稳定性。炎症是参与动脉粥样硬化发生发展的重要机制,但临床干预研究结果却不尽人意。IL-1β-IL-6及CRP是炎症通路中的重要细胞因子,可推动炎症性动脉粥样硬化持续进展。Canakinumab作为选择性、高亲和力的全人单克隆抗体,特异性与IL-1β选择性结合,封闭其介导的IL-6及CRP诱发的免疫反应和致炎作用,显著降低hs-CRP水平。ESC 2017公布了CANTON研究。该研究是一项随机、双盲临床试验,历时6年在39个国家共成功纳入10 061例既往有心肌梗死病史且hs-CRP≥2 mg/L的稳定性冠心病患者。在他汀基础上,患者随机接受50 mg、150 mg、300 mg三种剂量的 Canakinumab或安慰剂治疗。其中,Canakinumab 150 mg组主要终点事件:非致命性心肌梗死、非致命性中风或由心血管疾病引起的死亡风险进一步降低 15%,且独立于血脂水平。研究结果为动脉粥样硬化的炎症假说提供证据,也为后续更多炎症靶向药物的开发提供依据。
 
    该研究还意外发现,Canakinumab 300 mg组癌症死亡率下降51%,偶发肺癌发生率下降67%,致死性肺癌发生率降低77%。Canakinumab有否可能成为将来预防和治疗恶性肿瘤的药物选择之一,尚待严谨设计的以恶性肿瘤(如肺癌)患者为受试对象的随机对照研究来印证。炎症和抗炎是一把双刃剑,抗炎治疗选择的靶点和强度与组织器官的保护存在极为微妙的关系。CANTON研究发现,Canakinumab可能导致白细胞减少和致命性感染风险增加。因此,对选择使用Canakinumab治疗冠心病患者,应密切观察,及早发现感染的症状和体征,并采取应对措施。
 
    专家简介
 
 
 
    叶平  教授

    中国人民解放军总医院
 
    现任中国人民解放军总医院老年心血管内科主任医师,博士生导师。主要从事老年心血管病的临床救治和临床科研工作,有丰富的经验。在脂质代谢与动脉粥样硬化的基础和临床研究方面取得较好的研究成果。
 
    曾经承担国家级科研课题10项,省部级科研课题3项,以第一作者或通讯作者在国内统计源期刊发表学术论著300余篇,90余篇SCI收录论著,最高影响因子9.0;主编专著6部。获得军队医疗成果一等奖1项,北京市科技进步二等奖1项,军队科技进步二等奖3项,三等奖2项。担任中国老年学学会心脑血管病专业委员会副主任委员,中华医学会心血管分会委员,北京医学会心血管分会副主任委员。担任《慢性疾病杂志》副主编,Chinese Medical Journal、Journal of Geriatric Cardiology、《中华心血管病杂志》等多个医学专业杂志的常务编委或编委。
 
 

版面编辑:张冉  责任编辑:陈丽霞



叶平血脂动脉粥样硬化

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