Bleeding Risk and the Management of Bleeding Complications in Patients Undergoing Anticoagulant Therapy: Focus on New Anticoagulant Agents
  60多年以来，肝素和香豆素一直是主要的抗凝药物。肝素和香豆素应用广泛、价格低廉、疗效良好、同时有特异性拮抗剂。但是由于用药需严密监测，应用比较麻烦。此外，香豆素起效缓慢，与许多药物存在相互作用，治疗窗窄，某些情况下反而会导致血栓形成（例如引起“香豆素坏死”）。应用肝素需要监测，另外也可能导致血栓形成（肝素诱导的血小板减少症或血栓形成综合征）。肝素和香豆素的局限性促使研究者开发出新型抗凝药物来取代传统药物。根据抗凝作用是否依赖于抗凝血酶，新型抗凝药物分为抗凝血酶依赖性（LMWH、磺达肝癸钠）和非抗凝血酶依赖性（因子Xa或凝血酶[因子IIa]直接抑制剂）两大类。本文评价了新型抗凝药物的疗效和局限性，主要探讨可能导致用药复杂化的严重出血风险。与肝素和香豆素相比，新型抗凝药物均没有特异性拮抗剂来完全逆转其抗凝效应。

  专家点评：
  出血并发症—抗凝药物的挑战
抗凝治疗广泛应用于VTE、心房颤动、ACS及PCI患者。出血是抗凝治疗的主要并发症。与传统抗凝药物相比，新型抗凝药物具有应用方便、无需监测和用药剂量相对固定等优势。不过新型抗凝药物并非完美，传统抗凝药物肝素或华法林均有特异性拮抗剂，而目前还缺少逆转新型抗凝药物的最佳方法，采用常规检测方法也难以完成新型抗凝药物的监测。 尽管抗凝治疗合并出血在临床很常见，遗憾的是，关于出血并发症处理的相关研究证据极少。我们需要回答的两个重要问题是：如何评估出血风险？合并出血时如何应对？在临床研究中，抗凝药物所致严重出血的发生率约为1%～5%，而临床实践中的发生率稍高。抗凝治疗出血并发症最重要的危险因素是药物过量，例如应用华法林时INR超过目标范围或者肾功能不全导致LMWH蓄积。此外，联合应用多种抗栓药物也是重要的危险因素。出血通常分为严重出血和轻微出血，尽管目前尚缺乏统一标准，通常严重出血的定义为重要脏器出血（如颅内出血）或因出血需要手术或输血。严重出血的发生率约为1%。

  一旦发生严重出血，需停用抗凝治疗。出血的处理还包括使用特异性拮抗剂和输血。鱼精蛋白可以特异性逆转UFH，但仅能部分逆转LMWH，取决于LMWH的抗Xa比例。因此，一旦发生出血，鱼精蛋白拮抗LMWH和止血的作用较差，用药剂量需依据抗Xa监测的结果。LMWH半衰期较长，可能需要重复给药。维生素K是华法林的特异性拮抗剂，冻干血浆（15 ml/kg）也能逆转华法林的抗凝作用，上述药物单独使用不能纠正INR时，还可以输注凝血酶原复合物。 如何逆转新型抗凝药物？ 关于抗凝所致出血并发症的临床研究很少，一些实验研究和回顾性分析提示，对于新型抗凝药物相关出血并发症的处理，可参考下列方法：（1）重组VII因子是近年来讨论最多的止血药物，重组VII因子可以拮抗华法林导致的出血，并且能拮抗Xa因子抑制剂（磺达肝癸钠和idraparinux）的抗凝作用，给药后1.5小时能使凝血时间恢复正常。（2）醋酸去氨加压素：通过刺激内皮释放血管性假血友病因子（vWF）和VIII因子发挥非特异性的止血作用。在健康人的研究中，已经证实醋酸去氨加压素能够拮抗直接凝血酶抑制剂的抗凝作用。不良反应是抗利尿作用导致的低钠血症。（3）抗纤溶药物：可用于外科手术相关的出血，包括氨甲环酸、ε-氨基己酸和抑肽酶。另外，发生致命性出血时，还可以通过机械方法去除抗凝药物（如血液滤过或血液透析），血液透析能够去除小分子物质（如直接凝血酶抑制剂）。 尽管抗凝药物导致出血的相关临床研究很少，仍有一些基本原则可循。首先要充分评估出血原因、部位和严重程度。轻微出血进行局部处理并考虑减少抗凝药物的剂量，监测生命体征；严重出血则需要更为积极的处理，例如内镜手术或介入治疗干预，给予维生素K等特异性拮抗药物。新型抗凝药物相关的出血可以考虑应用重组VII因子、血管加压素或抗纤溶药物。 新型抗凝药物拥有诸多优势，但是目前没有特异性的拮抗剂。因此，应用时需要选择合适的剂量和患者。尽管尚无临床研究作为证据，在临床实践中还是应当掌握上述出血处理原则。
                           （北京大学人民医院心内科    孙艺红）