Anticoagulation for acute coronary syndromes: from heparin to direct thrombin inhibitors.

1916年人们发现肝素具有抗凝作用，直至20世纪30年代研究者才在临床试验中评估它的治疗价值。20世纪80年代早期普通肝素（UFH）联合阿司匹林治疗不稳定心绞痛就被引入临床实践中。急性冠脉综合征（ACS）患者或经皮冠脉介入（PCI）患者中UFH与阿司匹林联合应用可抑制凝血酶生成和纤维蛋白形成。然而，UFH刺激血小板，导致其激活和聚集，这可能进一步促进血凝块形成。临床试验证明，新型药物如低分子量肝素（LMWHs）治疗不稳定心绞痛或非ST段抬高心肌梗死优于UFH。LMWHs越来越多的用于ACS患者的抗凝治疗。经PCI治疗的患者中，LMWH并不比UFH提供了更实际的抗凝益处，然而已证明直接凝血酶抑制剂（DTIs）在这方面是安全有效的。UFH可能被更安全有效的抗纤维蛋白酶药物所取代，如DTIs。DTIs具有抗血小板作用、抗凝活性，而且大部分不与血浆蛋白结合,因此比UFH更具稳定的剂量效应关系。美国食品药品管理局(FDA)已针对不同的适应证批准了4种羟嗪DTIs：重组水蛭素、阿加曲班、比伐卢定和地西卢定。比伐卢定以其抗血小板、抗凝和药代动力学特性支持其成为较低危和较高危患者包括行PCI患者的抗凝选择。

首都医科大学附属北京安贞医院心内科 周玉杰点评：

1916年，肝素抗凝特性的发现开辟了血栓性疾病治疗史上的新纪元。到80年代，普通肝素（UFH）和阿司匹林一起，成为对抗急性冠脉综合征（ACS）和经皮冠状动脉介入术（PCI）中血栓事件的重要武器。但UFH并不是完美的，它在减少凝血酶和纤维蛋白生成的同时，也激活血小板，从而促进血小板的黏附和聚集。肝素诱导的血小板减少症（HIT）的高发生率使我们渴望新型抗凝药物的问世。低分子量肝素（LMWHs）克服了UFH的部分缺点，并在不稳定性心绞痛及非ST段抬高急性心肌梗死的患者中显示出益处。对于接受PCI的患者，LMWHs术中并未表现出明显优于UFH的益处，易出现鞘管内血栓。LMWHs在PCI患者术后应用简便，无需检测ACT与抗Xa 活性。与UFH一样，LMWHs作用的多靶点特性使其同样具有可控性差的缺陷。Kenneth教授认为，“理想的新型抗凝药物应该作用于凝血过程的单个靶点”，即直接作用于IXa因子、Xa因子及凝血酶等单个凝血因子，“并具有良好剂量-效应关系”。而直接作用于凝血酶的直接凝血酶抑制剂（DTIs）有望成为我们未来的理想抗凝药物之一。

DTIs通过直接作用于凝血酶的活性位点来发挥抗凝作用，其不仅具有抗血小板和抗凝作用，且大部分不与血浆蛋白结合，因此比UFH具有更稳定的剂量-效应关系。目前，美国FDA已针对不同的适应证批准了4种羟嗪类DTIs：重组水蛭素（lepirudin）、阿加曲班（argatroban）、比伐卢定（bivalirudin）以及地西卢定（desirudin）。其中比伐卢定的抗血小板、抗凝和药代动力学特性使其成为包括低危及高危以及行PCI的ACS患者的抗凝选择。最新的一项对5项大规模试验进行的荟萃分析表明，比伐卢定在ACS和PCI患者中与UFH疗效相近，但大出血发生率明显低于UFH。Lepor教授最后总结说：“UFH最终应该被DTIs这样更安全更有效的抗凝血酶药物所取代”。