New versus Established Drugs in Venous Thromboprophylaxis : Efficacy and Safety Considerations Related to Timing of Administration.

欧洲的外科医师通常在术前12小时给予高剂量的低分子肝素（LMWHs）来预防血栓，以避免发生手术相关的深静脉血栓（尤其是针对在大的关节置换手术过程中和术后短期内发生的血栓）。虽然目前的指南认为术前和术后给药都是合理的，但是北美的外科医师通常在术后12到24小时给予高出欧洲医生50％用药剂量的LMWHs。因此，本文研究大的关节手术预防血栓的用药时间及与随后的该时间相关的有效性和安全性参数。这个试验涉及到磺达肝癸钠，美拉加群并将其与老药低分子肝素依诺肝素和达肝素对比。在主要的试验中，与依诺肝素相比，磺达肝癸钠在降低无症状和临床静脉栓塞55%的同时，增加了1.6倍的出血的风险。虽然本研究没有用来并不是根据临床预后来比较有效性终点，但是对于症状性VTE来说，没有发现显著的差异。事实上，在其推荐时间上限的依诺肝素治疗可能显著影响对比研究的结果，因为许多的荟萃分析发现，LMWH的起始治疗时间明显影响无症状VTE和大出血事件的疗效。和一天一次LMWH的欧洲试验相比，早期一天两次的美拉加群术后治疗并不增加严重出血，在预防全髋置换手术的患者无症状VTE方面有效性较差。当应用刀皮原则时，在预防大的无症状VTE方面，美拉加群治疗优于依诺肝素，但是有较高的大出血比例。在北美，在预防无症状和大的VTE方面，延迟的美拉加群术后给药效果次于术后一天两次依诺肝素。我们的分析关注预防静脉血栓的临床试验中的不同可能与起始治疗时间的不同是相关的。然而，不可能在诸如药物特异性等其它因素共存的情况下去评价时间效应的重要性并且评价他们在观察到的差异中的作用。为了避免今后试验中的偏倚，应尽可能考虑时间的影响，并且应该尽可能的在同一时间开始治疗。例如，调整初始治疗时间在术后6-8或12小时是临床试验能够接受的两个选择。

专家点评：

骨科大手术时常规给予抗凝治疗以预防术后的可能发生的VTE，目前无论在国内外都已形成共识，并且在指南中得到体现。但是有关抗凝治疗的开始时间，一直都有争议，尤其北美和欧洲完全不同。在欧洲，LMWH一般开始应用于术前10到12小时，通常是术前傍晚。在北美，LMWH一般开始应用于术后12到24小时，这样做可同时减少出血风险和简化当天的入院手术准备。因此2004年的ACCP抗凝指南对此进行了充分的论述，指出尽管一项荟萃分析的结果认为术前就应用LWMH，其疗效和安全性均优于术后才开始应用；也有人认为术前用LMWH易出血 抗凝效果不如术后早期应用，术后6h用戊糖（2.5 mg）比术前12h或术后12-24h应用LMWH 的抗凝效果好，而安全性相同。但此前的综述显示在术前和术后开始应用LMWH的效果相差不大。因此指南首先建议对于接受骨科大手术的患者，我们推荐应在权衡某种药物的疗效和出血风险之后再决定预防血栓用药的开始时间；其次对于LMWH，术前与术后开始用药的差别很小，所以两种选择都可以被接受。
但是本文综合评估了针对预防骨科大手术后VTE的抗凝治疗开始时间的众多研究，发现，预防静脉血栓的临床试验中有效性和安全性数据的不同可能与起始治疗时间的不同有关。建议：为了避免今后试验中的偏倚，应尽可能考虑时间的可能影响，并且应该尽可能的在同一时间开始这两种治疗。例如，调整初始治疗时间在术后6-8或12小时是临床试验中能够接受的两个选择。
因此我们在临床抗凝治疗时应重视上述问题，要考虑到抗凝初始时间与抗凝效果和安全性的关系。《中国骨科大手术抗凝指南》中也对此给出了一些建议：1、术前抗凝无益于抗凝，术前2h内应用会增加大出血危险；2、术后6h抗凝效果最佳；3、术后6h内开始抗凝会增加出血机会；术后12-24h开始抗凝效果可能不如术后6h。目前国内有关这方面的研究还很少，需进一步加强研究以明确抗凝初始时间对抗凝效果和安全性的影响。本人比较保守，目前倾向于术后12小时开始应用抗凝治疗，在减少出血机会的同时，还能避免术前应用对术中麻醉选择的影响，以致我们可以在术中大胆应用硬膜外或腰麻，而这种麻醉也能大大降低术后VTE的发生率。