Investigational treatments of venous thromboembolism

静脉血栓栓塞（VTE）的抗凝治疗取得了巨大进展。较之于传统药物如普通肝素，直接凝血酶抑制剂如低分子量肝素和戊多糖磺达肝癸钠在经更多的靶向途径紧急治疗VTE上有所改善，并可预测药物代谢分布，且不需要监测。抗维生素K药物具有复杂食物固有的局限性和药物相互作用，常需要进行监测，VTE中只能口服抗凝血酶药进行长期继发血栓的预防，但出于安全考虑，口服直接凝血酶抑制剂 ximelagatran已经从世界市场去除。新的抗凝药物如羟嗪戊多糖（idraparinux和SSR-126517-E），口服直接凝血酶抑制（达比加群），口服直接Xa因子抑制剂（rivaroxaban、apixaban、YM-150和DU-176b）以及组织因子-VIIa因子复合物抑制剂（NAPc2）是合适的靶向特异性前凝血酶复合物，对于急性和长期VTE的治疗，可潜在的促进凝血酶物质，尤其作为非监测性羟嗪和口服抗凝药物，拥有较宽的治疗窗，并可预测抗凝药物的反应。

专家点评：
深静脉血栓栓塞（VTE）一直以来是人类死亡的主要原因之一，西方国家每1000人中有1-2名VTE患者，10名院内死亡病例中有1例因VTE死亡，传统药物如肝素经静脉输注用于急性期治疗，继而慢性期应用维生素K拮抗剂（VKAs）如华法林治疗已超过60年，这些药物通过抑制凝血连锁反应的多重步骤发挥其抗凝反应，但每种抗凝药物均有其局限性。
低分子量肝素（LMWH）及近期合成的戊多糖（fondapariux）已经改善了VTE的急性期治疗，而且不需要进行抗凝检测。
目前开发研制的新型抗凝药物大致分为：干扰凝血的初始阶段（凝血激酶—因子Ⅶa复合物抑制剂）干扰凝血级联反应（激活Ⅹ【FXa】或IX【FIXa】的直接或间接抑制剂）及干扰凝血酶活性三类药物。
已经完成Ⅱ、Ⅲ期临床试验，且临床有效药物主要有：人工合成的戊多糖fandaparinux和Idraparinux：能够选择性结合并诱导AT构系改变，使AT通过催化抗FXa活性的能力增加约300倍。药代动力学图形呈线性。血浆半衰期约18小时可预测抗凝反应，静脉或皮下注射生物利用度大于95％，每日一次皮下剂量无需监测，此外，它不同血小板因子Ⅳ相结合，不会发生药物诱发的血小板减少症。基于近期完成的针对VTE的MATISSE研究，fondaparinux被批准用于急性VTE和PE的治疗。
依达肝素：为第二代戊糖类药物，其侧链磷酸化，较fondaparinux同AT亲和力提升30倍，半衰期为120小时，一周一次注射，生物利用度大100％，线性药代动力学，抗凝反应可预测且无需监测，无诱发血小板减少症证据。PERSIST试验中，VTE治疗Ⅱa期研究发现：依达肝素在减少症状性VTE和死亡方面优于华法林，且出血风险无增加。
其他选择性Ⅹa因子直接抑制剂Apixaban，Rivaroxahan，YM-150，DU-176b，LY-517717，选择性Ⅸa因子直接抑制剂TTP-889均处于Ⅱ或Ⅲ期临床试验中。
凝血酶活性抑制剂：理论上，凝血酶抑制剂在动脉血栓栓塞性疾病方面可能较FXa抑制剂更为有效，而在静脉栓塞性疾病方面作用较弱，但这一假说却没有临床证据支持凝血酶在凝血瀑布中的关键作用，凝血酶抑制剂仍是一类重要的抗凝药。而且此类药物口服剂型也是它的一大优势。已经进行临床试验及进入临床的主要DTIS有Lepirudin，bivalirudin，argatroban，Dabigatran，TGN-167，SNAC/肝素等。
预计VTE的抗凝治疗策略将发生明显变化，新的口服药具有较高的安全性，生物利用度可知，能很好的监测凝血，使用方便和良好的耐受性，这将打破传统的急性期治疗和长期治疗VTE的界限，它可作用于整个疾病谱。所有研发的这些新药理论上应该具备理想抗凝药物的特征：起效快，作用机制明确，可预见的药代动力学和药效学，血浆蛋白结合率低，不需监测，安全和方便的用药半衰期，无食物和药物相互作用，相当安全的特性（尤其是免疫介导的血小板减少，肝毒性和潜在的促血栓形成）和作用可逆。

  (天津武警医学院附属医院心内科  姜铁民)